對(duì)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中遇到的種種疑難問題，國(guó)家器審中心給予解答，本篇文章盤點(diǎn)了體外診斷試劑臨床試驗(yàn)有關(guān)答疑。

一、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中對(duì)產(chǎn)品說明書的關(guān)注點(diǎn)有哪些

　　體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行過程中，應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗(yàn)過程中的操作細(xì)節(jié)與相關(guān)產(chǎn)品說明書的一致性，無論是試驗(yàn)體外診斷試劑還是對(duì)比試劑、復(fù)核試劑，臨床試驗(yàn)中應(yīng)特別關(guān)注的說明書內(nèi)容包括預(yù)期用途、適用樣本類型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑(如核酸提取試劑)及其他配套試劑、適用機(jī)型、試驗(yàn)方法、結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)、局限性等。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中應(yīng)根據(jù)相關(guān)說明書規(guī)定，制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保臨床試驗(yàn)執(zhí)行過程中嚴(yán)格按照說明書要求操作，臨床試驗(yàn)檢測(cè)過程及結(jié)果應(yīng)能支持?jǐn)M申報(bào)產(chǎn)品說明書的聲稱內(nèi)容。

二、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中受試者入組排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)如何制定

　　體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途中的適用人群和適應(yīng)癥設(shè)定合理的受試者入組和排除標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)注意：臨床試驗(yàn)受試者應(yīng)來自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群(目標(biāo)人群)和適應(yīng)癥，如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人。非目標(biāo)人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實(shí)情況。

　　例如，用于某種疾病輔助診斷的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中不應(yīng)隨意入組大量無癥狀健康受試者，不當(dāng)?shù)娜虢M標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致產(chǎn)品臨床靈敏度與特異性評(píng)價(jià)偏離產(chǎn)品的真實(shí)性能。

三、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中是否可以進(jìn)行陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間的調(diào)整

　　體外診斷試劑的陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成建立和驗(yàn)證工作，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)已經(jīng)經(jīng)過充分驗(yàn)證的陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果的判讀。如果臨床試驗(yàn)中依據(jù)臨床參考標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為試驗(yàn)體外診斷試劑的陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間的設(shè)定不合理且需要調(diào)整，調(diào)整后數(shù)據(jù)無法作為確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能的臨床研究數(shù)據(jù)，可作為陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間研究數(shù)據(jù)，調(diào)整后應(yīng)重新入組臨床病例進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

四、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的遞交應(yīng)注意哪些問題

　　按照申報(bào)資料要求，自2022年1月1日起，所有通過臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的體外診斷試劑均應(yīng)提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的要求正確遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)包括原始數(shù)據(jù)庫(kù)、分析數(shù)據(jù)庫(kù)、說明性文件、程序代碼(如有)。

　　原始數(shù)據(jù)庫(kù)指臨床試驗(yàn)按照方案的要求入組的所有病例及樣本信息，分析數(shù)據(jù)庫(kù)指便于統(tǒng)計(jì)分析使用原始數(shù)據(jù)集形成的數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)包括用于統(tǒng)計(jì)分析的相應(yīng)的病例及樣本信息。說明性文件至少應(yīng)包括數(shù)據(jù)說明文件以及統(tǒng)計(jì)分析說明文件。如數(shù)據(jù)庫(kù)的管理或統(tǒng)計(jì)分析中使用程序代碼的，應(yīng)提供程序代碼。

五、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中對(duì)樣本使用的抗凝劑有何要求

　　體外診斷試劑的檢測(cè)樣本涉及不同抗凝劑時(shí)，應(yīng)在臨床前研究階段對(duì)不同抗凝劑進(jìn)行研究，驗(yàn)證抗凝劑的適用性及其對(duì)檢測(cè)的影響。一般情況下，如經(jīng)前期研究認(rèn)為說明書聲稱可用的抗凝劑對(duì)樣本檢測(cè)不存在差異性影響，則臨床試驗(yàn)過程中無需分組納入使用不同抗凝劑的樣本，所有適用的抗凝劑均可在臨床試驗(yàn)樣本中使用;特殊情形下當(dāng)不同抗凝劑對(duì)檢測(cè)結(jié)果有顯著影響，導(dǎo)致臨床檢測(cè)結(jié)果的判定有不同參考值等情形，則臨床試驗(yàn)中應(yīng)分別進(jìn)行樣本收集和研究。

　　臨床試驗(yàn)方案和報(bào)告中應(yīng)明確說明樣本類型及樣本使用的抗凝劑。

六、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中的主要偏倚來源與偏倚控制

　　偏倚是指在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施及結(jié)果分析時(shí)，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑安全有效性評(píng)價(jià)偏離真值。偏倚干擾臨床試驗(yàn)得出正確的結(jié)論，在臨床試驗(yàn)的全過程中均需防范其發(fā)生。

　　主要偏倚類型及來源：

評(píng)閱偏倚

　　偏倚來源：

　　試驗(yàn)評(píng)閱偏倚

　　診斷評(píng)閱偏倚

　　偏倚的控制：

　　設(shè)盲：臨床參考標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)比方法、對(duì)比實(shí)際、試驗(yàn)體外診斷試劑的結(jié)果應(yīng)對(duì)試驗(yàn)操作者、判斷者設(shè)盲/遮蔽

　　臨床試驗(yàn)中重新進(jìn)行參考標(biāo)準(zhǔn)的解讀(而不是僅采集歷史記錄信息)

選擇偏倚

　　偏倚來源：

　　目標(biāo)人群

　　人群代表性

　　偏倚的控制：

　　設(shè)定嚴(yán)格的入組排除標(biāo)準(zhǔn)，確保只有符合入組標(biāo)準(zhǔn)的人方能入組;排除不適合該臨床試驗(yàn)的生理或病理特征。

　　受試者應(yīng)代表目標(biāo)人群的各種特征(年齡、性別、民族、種族、地域、癥狀、體征、合并癥以及疾病的階段、部位和嚴(yán)重程度等)

　　分層入組，特別是某些重要的亞組，樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。例如:腫瘤疾病不同分期，不同組織類型;感染性疾病不同病程，不同年齡人群。既往樣本入組需避免可能的偏倚：樣本的適用性、病例的代表性等

　　富集入組造成研究人群不能代表目標(biāo)人群的亞組比例，應(yīng)在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)予以考慮

　　適當(dāng)?shù)娜虢M方式：如篩查產(chǎn)品選擇適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(適合的人群)、多中心臨床

疾病進(jìn)程偏倚

　　偏倚來源：

　　疾病進(jìn)程

　　樣本保存時(shí)間

　　偏倚的控制：

　　同步試驗(yàn)、

　　既往樣本入組時(shí)，同步檢測(cè)

判讀順序偏倚

　　偏倚來源：

　　結(jié)果“記憶”，結(jié)果判讀過程中，后判讀的結(jié)果可能受到前一個(gè)結(jié)果“記憶”的影響。

　　偏倚的控制：

　　改變結(jié)果判讀的順序

　　加入洗脫期

過度擬合偏倚

　　偏倚來源：

　　訓(xùn)練集與驗(yàn)證集互相不獨(dú)立

　　偏倚的控制：

　　體外診斷試劑分析性能、陽(yáng)性判斷值(或參考區(qū)間)等研究所采用的樣本集(訓(xùn)練集)應(yīng)完全獨(dú)立于臨床試驗(yàn)樣本集(驗(yàn)證集)，即在所以臨床前研究完成后，應(yīng)開展一項(xiàng)新的研究以評(píng)估產(chǎn)品臨床性能。

驗(yàn)證偏倚

　　偏倚來源：

　　臨床參考標(biāo)準(zhǔn)只適用于受試者的一個(gè)子集

　　偏倚的控制：

　　例如篩查產(chǎn)品，試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)陰性的受試者可能不進(jìn)行或不全部進(jìn)行疾病的確認(rèn)。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法，評(píng)價(jià)可能的影響，或?qū)Ψ治鼋Y(jié)果進(jìn)行校正。

推斷偏倚

　　偏倚來源：

　　研究人群的條件或特征與產(chǎn)品預(yù)期適用的情況不同

　　偏倚的控制：

　　研究人群應(yīng)來自目標(biāo)人群，代表目標(biāo)人群的條件與特征

IVD使用者帶來的偏倚

　　偏倚來源：

　　患者自測(cè)

　　操作、判讀、解讀等復(fù)雜因素

　　偏倚的控制：

　　臨床試驗(yàn)過程應(yīng)能夠盡量符合產(chǎn)品臨床實(shí)際使用的條件和環(huán)境

　　消費(fèi)者自測(cè)體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中，除需評(píng)價(jià)檢測(cè)試劑臨床性能以外，還需評(píng)價(jià)無醫(yī)學(xué)背景使用者對(duì)產(chǎn)品說明書的認(rèn)知能力，并證明無醫(yī)學(xué)背景使用者與專業(yè)檢驗(yàn)人員檢測(cè)結(jié)果的一致性。

　　臨床試驗(yàn)中對(duì)試驗(yàn)人員的技能水平、培訓(xùn)要求等應(yīng)能夠代表該產(chǎn)品上市后對(duì)預(yù)期使用者的要求。

中心效應(yīng)帶來的偏倚

　　偏倚來源:

　　受試人群差異、臨床試驗(yàn)操作等方面的差異

　　偏倚的控制：

　　受試者亞組盡量做到均衡分布

　　各機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)條件(包括人員要求和培訓(xùn)等)應(yīng)具有代表性，并符合產(chǎn)品臨床使用要求

　　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析考慮數(shù)據(jù)集如何進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)，或進(jìn)行分別的分析

七、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)時(shí)關(guān)于樣本應(yīng)注意什么問題

　　臨床試驗(yàn)中在使用說明書中指定樣本類型的臨床樣本進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)同時(shí)關(guān)注樣本采集、樣本保存條件、樣本保存時(shí)間、樣本處理方式等技術(shù)內(nèi)容的符合性。試驗(yàn)試劑說明書中的聲稱應(yīng)有臨床前研究支持，應(yīng)同時(shí)關(guān)注試驗(yàn)試劑說明書和對(duì)比試劑、復(fù)核試劑說明書的要求。

　　例如，核酸檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意：樣本采集方法符合說明書要求;樣本保存時(shí)間應(yīng)在聲稱的樣本有效期內(nèi);應(yīng)采用臨床原始樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)，提取的DNA或RNA核酸不視為原始樣本;應(yīng)采用試驗(yàn)試劑和對(duì)比試劑各自產(chǎn)品說明書聲稱配套的核酸提取/純化試劑、樣本保存液(如適用);如產(chǎn)品說明書對(duì)提取的核酸純度和濃度等有要求，應(yīng)滿足各自產(chǎn)品說明書的相關(guān)要求等。

八、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中對(duì)比結(jié)果不一致的樣本，其確認(rèn)結(jié)果能否納入一致性統(tǒng)計(jì)

　　體外診斷試劑臨床試驗(yàn)過程中，為了控制試驗(yàn)偏倚，針對(duì)考核試劑與對(duì)比試劑的一致性統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)采用樣本揭盲前的檢測(cè)結(jié)果。針對(duì)不一致樣本的復(fù)測(cè)結(jié)果或第三方確認(rèn)結(jié)果，如在臨床試驗(yàn)揭盲以后納入統(tǒng)計(jì)分析會(huì)引入偏倚，因此，不建議將此部分結(jié)果納入統(tǒng)計(jì)分析。但考核試劑復(fù)測(cè)結(jié)果和第三方復(fù)核試劑檢測(cè)結(jié)果可結(jié)合該樣本對(duì)應(yīng)病例的臨床診斷信息，用于進(jìn)一步分析考核試劑與對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的原因。